Les analyses multiplateformes révèlent des facteurs distincts de pathogenèse systémique chez les adultes et chez les enfants atteints de COVID aiguë sévère

Jul 13, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 1638 (2023) Citer cet article

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La pathogenèse du dysfonctionnement multi-organique associé à une infection aiguë sévère par le SRAS-CoV-2 reste mal comprise. Les lésions endothéliales et la thrombose microvasculaire ont été identifiées comme des facteurs responsables de la gravité du COVID-19, mais les mécanismes sous-jacents à ces processus restent insaisissables. Nous montrons ici des altérations des voies de réponse au stress de cisaillement des fluides chez les adultes COVID-19 gravement malades par rapport aux adultes gravement malades non COVID en utilisant une approche multiomique. Des études mécanistes in vitro, utilisant des dispositifs de microvascularisation sur puce, révèlent que le plasma d’adultes gravement malades atteints du COVID-19 induit une agrégation de globules rouges dépendante du fibrinogène qui endommage mécaniquement le glycocalyx microvasculaire. Ce mécanisme semble unique au COVID-19, car le plasma des patients atteints de sepsis non-COVID présente une plus grande rigidité de la membrane des globules rouges mais induit des altérations moins significatives de la rhéologie sanguine globale. Les analyses multiomiques chez les patients pédiatriques atteints de COVID-19 aigu ou du syndrome multi-inflammatoire post-infectieux chez les enfants (MIS-C) démontrent peu de chevauchement dans les modifications des cytokines et des métabolites plasmatiques par rapport aux patients adultes atteints de COVID-19. Au lieu de cela, les patients pédiatriques atteints de COVID-19 aigu et MIS-C présentent des altérations fortement associées à la régulation positive des cytokines. Ces résultats associent une agrégation élevée de fibrinogène et de globules rouges à l’endothéliopathie chez les patients adultes atteints de COVID-19 et mettent en évidence les différences dans les médiateurs clés de la pathogenèse entre les populations adultes et pédiatriques.

Le spectre des maladies cliniques résultant de l’infection par le SRAS-CoV-2 est large, allant du COVID-19 léger à sévère chez les adultes symptomatiques et incluant un syndrome inflammatoire multisystémique post-infectieux chez les enfants (MIS-C). Des études épidémiologiques à grande échelle démontrent que jusqu'à 5 % des adultes symptomatiques non vaccinés atteints de la COVID-19 développent une maladie grave, les patients affectés souffrant du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), d'une défaillance multiviscérale et parfois de la mort1. Le taux de cas graves de COVID-19 est beaucoup plus faible chez les enfants ; néanmoins, 10 à 33 % des personnes nécessitant une hospitalisation sont gravement malades2,3,4. Alors que les principales manifestations cliniques du COVID-19 reflètent une infection de l’épithélium des voies respiratoires supérieures et inférieures, l’atteinte de plusieurs organes est fréquente chez les patients adultes gravement malades5,6. De plus, les enfants atteints de MIS-C post-infectieux présentent des manifestations systémiques, qui peuvent survenir après une infection légère, voire asymptomatique7,8,9. Des études antérieures générant des données protéomiques, métabolomiques et transcriptomiques provenant de patients atteints de COVID-19 ont découvert des altérations de nombreuses voies biologiques associées à la gravité clinique10,11,12,13,14. Néanmoins, à notre connaissance, le couplage d'ensembles de données multiomiques avec des études mécanistes pour découvrir les médiateurs d'une maladie grave chez les patients adultes et pédiatriques n'a pas été réalisé.

De plus en plus de preuves suggèrent qu’une grande partie du dysfonctionnement d’organe associé au COVID-19 grave résulte d’un dysfonctionnement endothélial généralisé et d’une thrombose microvasculaire15,16,17. L'étiologie des microthrombus semble multifactorielle, avec des descriptions d'hypercoagulabilité résultant d'élévations de facteurs prothrombotiques, comme le fibrinogène, protéine de phase aiguë hépatique, le facteur VIII dérivé de l'endothélium et le facteur von Willebrand, ainsi que l'hyperviscosité sanguine18,19,20. De plus, les lésions endothéliales et la vasculopathie semblent être exacerbées par la formation de pièges extracellulaires neutrophiles (TNE), l'activation du complément et l'augmentation des cytokines inflammatoires15,16,21,22,23,24. L’étendue de ces caractéristiques peut être unique à l’infection par le SRAS-CoV-2, car des séries d’autopsies ont démontré de graves lésions endothéliales et beaucoup plus de microthrombi capillaires alvéolaires chez les patients expirant du COVID-19 par rapport à ceux expirant de la grippe H1N125. Bien que les cellules endothéliales expriment ACE2, le récepteur utilisé par le SRAS-CoV-2 pour l’entrée cellulaire, les preuves étayant la présence de particules virales dans le système microvasculaire qui expliqueraient le degré d’endothéliopathie systémique ont été limitées et restent controversées. Des données récentes suggèrent plutôt que les dommages endothéliaux résultent de processus indirects liés au complément et aux voies à médiation immunitaire entraînant des lésions microvasculaires26.