Profilage élargi du Remdesivir en tant que large

Jul 12, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 3131 (2023) Citer cet article

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Le remdesivir (GS-5734; VEKLURY) est un promédicament monophosphoramidate diastéréomère unique d'un analogue de l'adénosine (GS-441524). Le remdesivir est absorbé par les cellules cibles et métabolisé en plusieurs étapes pour former le nucléoside triphosphate actif (GS-443902), qui agit comme un puissant inhibiteur des ARN polymérases virales ARN-dépendantes. Le Remdesivir et le GS-441524 ont une activité antivirale contre plusieurs virus à ARN. Ici, nous élargissons l'évaluation de l'activité antivirale du remdesivir aux membres des familles Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae, Orthomyxoviridae et Hepadnaviridae. À l'aide d'analyses cellulaires, nous montrons que le remdesivir peut inhiber l'infection par des flavivirus (tels que la dengue 1 à 4, le Nil occidental, la fièvre jaune, les virus Zika), des picornavirus (tels que l'entérovirus et le rhinovirus) et des filovirus (tels que divers virus Ebola, Marburg et le virus du Soudan, y compris les nouveaux isolats géographiques), mais est inefficace ou significativement moins efficace contre les orthomyxovirus (virus de la grippe A et B) ou les hépadnavirus B, D et E. De plus, le remdesivir ne présente aucun effet antagoniste lorsqu'il est combiné. avec le favipiravir, un autre analogue nucléosidique antiviral à action large, et a une interaction minimale avec un panel de médicaments concomitants. Nos données soutiennent en outre le remdesivir en tant qu’agent antiviral à large spectre susceptible de répondre à de multiples besoins médicaux non satisfaits, notamment ceux liés à la préparation antivirale à une pandémie.

Le remdesivir (RDV ; GS-5734 ; VEKLURY), le premier antiviral approuvé par la FDA pour traiter le COVID-19, est un promédicament monophosphoramidate diastéréomère unique d'un analogue de l'adénosine (GS-441524). Une fois absorbé par les cellules, le RDV est métabolisé en plusieurs étapes pour former le nucléoside actif 5′-triphosphate (TP), un puissant inhibiteur de plusieurs ARN polymérases virales ARN-dépendantes. Le RDV a une activité à large spectre contre de nombreux virus à ARN en culture cellulaire, notamment les coronavirus (SARS-CoV-2, SARS-CoV et MERS-CoV)1,2,3,4,5,6,7, les picornavirus (entérovirus 71 [EV71] et virus coxsackie B3)8, filovirus (virus Ebola [EBOV], virus Soudan [SUDV], virus Bundibugyo, virus Marburg [MARV])9,10,11, pneumovirus (virus respiratoire syncytial [RSV])10,11 ,12, et les paramyxovirus (virus Nipah [NiV], virus de la rougeole et virus Hendra)13,14. Le RDV a une activité modérée contre le virus Lassa et le virus Junin de la famille des Arenaviridae, ainsi que contre le virus de la fièvre hémorragique d'Alkhurma transmis par les tiques, le virus de la maladie forestière de Kyasanur, le virus de la fièvre hémorragique d'Omsk et le virus de l'encéphalite à tiques de la famille des Flaviviridae10,13. Le RDV a une activité antivirale minimale contre le virus du chikungunya et le virus de l'encéphalite équine vénézuélienne dans la famille des Togaviridae, le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dans la famille des Retroviridae, le virus de la fièvre de la vallée du Rift dans la famille des Phenuiviridae, le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo dans la famille des Togaviridae. Famille des Nairoviridae et virus de la stomatite vésiculaire de la famille des Rhabdoviridae10,13. Les raisons des variations du profil d’activité sont inconnues, mais reflètent probablement des différences subtiles au niveau du site actif des ARN polymérases virales ARN-dépendantes15.

Dans cette étude, nous avons étendu l'évaluation de l'activité antivirale du RDV à d'autres membres des familles Flaviviridae, Picornaviridae, Filoviridae (avec de nouvelles souches), Orthomyxoviridae et Hepadnaviridae. Pour la préparation à une pandémie, dans le cas où plusieurs médicaments pourraient devoir être combinés pour améliorer l’activité antivirale et, par conséquent, l’efficacité, nous montrons également un manque d’antagonisme entre le RDV et le favipiravir, un autre analogue nucléosidique largement antiviral approuvé, dans des tests antiviraux contre deux filovirus représentatifs. De plus, nous démontrons qu'il n'y a pas d'antagonisme entre le RDV et un panel de médicaments concomitants couramment utilisés dans les régions endémiques du SUDV et du MARV.

La puissance du RDV contre le RSV et divers coronavirus in vitro a été largement profilée1,3,4,5,6,7,12. Nous confirmons que le RDV est puissant contre les coronavirus endémiques OC43 et 229 E, avec une valeur EC50 de 0,067 µM dans les cellules Huh7 et de 0,093 µM dans les cellules H1 HeLa respectivement (Tableau 1). Dans les tests d’infection cellulaire, le RDV a inhibé les entérovirus 68D et 71 avec des valeurs EC50 de 0,050 et 0,140 μM, respectivement. La puissance du RDV contre les rhinovirus des sérotypes A et B variait entre des valeurs EC50 de 0,385 à 0,750 μM dans les cellules H1 HeLa. À l’inverse, le RDV était inactif contre les grippes A et B (EC50 > 50 μM ; tableau 1).